Με τη συγχρηματοδότηση της Ελλάδας και της Ευρωπαϊκής Ένωσης |
Καθηγητής
Τηλέφωνο: (+302610) 997905
Προσωπική Ιστοσελίδα: http://www.chem.upatras.gr/faculty/tselios
Κατάλογος δημοσιεύσεων:
Ώρες επικοινωνίας: Τετάρτη και Παρασκευή 11:00-13:00
Ερευνητικά Έργα
Τίτλος Ερευνητικού Έργου: Ανάπτυξη στοχευμένης θεραπείας ορμονοεξαρτώμενων καρκίνων
Ακρωνύμιο: ΟΡΑΜΑ
Κωδικός Έργου: Τ2ΕΔΚ-02056
Πληροφορίες για την εξέλιξη του έργου και την διάχυση των αποτελεσμάτων περιλαμβάνονται στην ιστοσελίδα του: https://www.oramanetwork.gr/
Συμμετέχοντες Φορείς:
Τμήμα Χημείας Πανεπιστήμιο Πατρών
Ερευνητικός Φορέας (http://www.chem.upatras.gr/el)
Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Κρήτης
Ερευνητικός Φορέας (https://med.uoc.gr/)
EXCELYA S.A. (Συντονιστής)
Επιχείρηση (https://www.excelya.com/)
Συνοπτική περιγραφή:
Η εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών GnRH (Gonadotropin Releasing Hormoneή, LHRH: luteinizing hormone-releasing hormone) είναι ένα δεκαπεπτίδιο, το οποίο παράγεται και απελευθερώνεται κατά ώσεις, ελέγχοντας την απελευθέρωση των γοναδοτροπινών ορμονών LH (ωχρινοτρόπος ορμόνη, Luteinizing Hormone) και FSH (ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη, follicle stimulating hormone). Από την ανακάλυψή τους μέχρι σήμερα, τροποποιημένα πεπτιδικά ανάλογα της GnRH χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του καρκίνου. Οι υποδοχείς της GnRH θεωρούνται ως σημαντικοί στόχοι θεραπείας κατά του ορμονοεξαρτώμενου καρκίνου καθώς εκφράζονται σε μεγάλο ποσοστό σε διαφορετικούς τύπους καρκινικών κυττάρων. Στο καρκίνο των ωοθηκών και του ενδομητρίου εκφράζονται σε ποσοστό 80 %, στον καρκίνο του προστάτη σε ποσοστό 86 % ενώ στον καρκίνο του στήθους το ποσοστό τους αγγίζει το 50 %. Τα αντικαρκινικά φάρμακα (κυτταροστατικά) είναι ισχυρά και αποτελεσματικά, αλλά με σοβαρές παρενέργειες. Για να ξεπεραστεί το πρόβλημα αυτό, τα τελευταία χρόνια γίνονται προσπάθειες για την εκλεκτική και στοχευμένη χορήγηση επιλεκτικών φαρμάκων. Η στοχευμένη θεραπεία του καρκίνου αποτελεί πρόκληση όχι μόνο για την επιστημονική κοινότητα, αλλά και για την φαρμακευτική βιομηχανία. Τα ζητούμενα είναι (i) η μείωση των επιβλαβών παρενεργειών της κλασσικής μεθόδου αντιμετώπισης του καρκίνου με χημειοθεραπεία και (ii) η επίτευξη καλύτερης αποτελεσματικότητας. Η φαρμακευτική βιομηχανία προσπαθεί τα τελευταία χρόνια να αναπτύξει νέα καινοτόμα αντικαρκινικά φάρμακα με στοχευμένη δράση έναντι των καρκινικών κυττάρων. Στην παρούσα πρόταση το προϊόν που θα αναπτύξουμε θα περιλαμβάνει το πεπτιδικό ανάλογο της GnRH συνδεδεμένο με κυτταροστατικό παράγοντα. Η σύνδεση τους θα γίνει με δισουλφιδικό με σκοπός την επιλεκτική και ποσοτική απελευθέρωση της κυτταροστατικής ένωσης με τη συμμετοχή του συστήματος της θειορεδοξίνης (πρώτη καινοτομία της πρότασης) που υπερεκφράζεται στους καρκίνους και εξειδικεύεται στην αναγωγή των δισουλφιδικών δεσμών. Ως κυτταροστατική ένωση θα χρησιμοποιήσουμε την μιτοξαδρόνη για βελτίωση της δράσης, βιοδιαθεσιμότητας και αποτελεσματικότητάς του προϊόντος (δεύτερη καινοτομία της πρότασης) καθώς η μιτοξανδρόνη έχει το πλεονέκτημα ότι παρουσιάζει μειωμένες παρενέργειες συγκριτικά με την χρησιμοποιούμενη δοξορουβικίνη. Τέλος, θα τροποποιήσουμε το C τελικό άκρο του πεπτιδικού αναλόγου της GnRH σε αιθυλαμίδιο, όπως υπάρχει στο Leuprolide (τρίτη καινοτομία της πρότασης).
Στόχοι – Αναμενόμενα Αποτελέσματα
Η ανάπτυξη της προτεινόμενης βελτιωμένης και στοχευμένης θεραπείας του καρκίνου περιλαμβάνει τις παρακάτω δράσεις: (i) σχεδιασμός και σύνθεση προϊόντος, (ii) in vitro αξιολόγηση σε φαρμακολογικές μελέτες (μελέτες δέσμευσης, ενδοκυττάρωσης υποδοχέων και κυτταρικής σηματοδότησης) χρησιμοποιώντας διάφορους τύπους καρκινικών κυττάρων που εκφράζουν τον υποδοχέα της GnRH, (iii) μελέτες σταθερότητας του προϊόντος και (iv) in vivo αξιολόγηση των αντικαρκινικών ιδιοτήτων σε πειραματικό μοντέλο ορμονοεξαρτώμενου καρκίνου.
Βασικός στόχος είναι η μείωση των ανεπιθύμητων παρενεργειών της χημειοθεραπείας και η επίτευξη καλύτερης αποτελεσματικότητας αντιμετώπισης του ορμονοεξαρτώμενου καρκίνου. H χρήση πεπτιδικού ανάλογου της GnRH συνδεδεμένου με κυτταροτοξικό παράγοντα δύναται να αποτελέσει μία επιτυχημένη προσέγγιση στην προσπάθεια ανάπτυξης στοχευμένης θεραπείας με μείωση των σοβαρών παρενεργειών από τα κυτταροτοξικά φάρμακα.
Τίτλος Ερευνητικού Έργου: Ανάπτυξη ενός προηγμένου ανθρωποποιημένου μοντέλου ποντικού για την Σκλήρυνση κατά Πλάκας: Εφαρμογή σε προ-κλινικές μελέτες και δοκιμές νέων φαρμάκων.
(Development of an advanced humanized mouse model for multiple sclerosis: application for pre-clinical studies and drug testing)
Ακρωνύμιο: ΑΚΕΣΩ
Κωδικός Έργου: Τ1ΕΔΚ-01859
Πληροφορίες για την εξέλιξη του έργου και την διάχυση των αποτελεσμάτων περιλαμβάνονται στην ιστοσελίδα του: https://www.akeso4ms.gr/
Συμμετέχοντες Φορείς:
Ελληνικό Ινστιτούτο Παστέρ
Ερευνητικός Φορέας (www.pasteur.gr)
Τμήμα Χημείας Πανεπιστήμιο Πατρών
Ερευνητικός Φορέας (https://www.chem.upatras.gr)
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε. (Συντονιστής)
Επιχείρηση (www.vianex.gr)
Συνοπτική περιγραφή:
Η Σκλήρυνση Κατά Πλάκας (ΣΚΠ) αποτελεί μία χρόνια φλεγμονώδη απομυελινωτική νόσο του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) στην οποία εμπλέκονται αυτοδραστικά Τ και Β λεμφοκύτταρα και μακροφάγα. Τα υπάρχοντα πειραματικά ζωικά μοντέλα της ΣΚΠ είναι εξαιρετικά για να περιγράψουν τις διαμεσολαβούμενες από τα CD4+ T κύτταρα ανοσολογικές αποκρίσεις, αλλά αποτυγχάνουν να απεικονίσουν άλλες σημαντικές παραμέτρους της ΣΚΠ όπως την εμπλοκή των Β και των CD8+ T κυττάρων, και το οξειδωτικό τραύμα το οποίο εμπλέκεται στον νευροεκφυλισμό και πιθανώς και στην μετάβαση από την υποτροπιάζουσα διαλείπουσα στην προοδευτική μορφή της νόσου. Επίσης, συχνά αποτυγχάνουν να προβλέψουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια νέων θεραπειών στον άνθρωπο. Για τους λόγους αυτούς υπάρχει μεγάλη αναγκαιότητα ως προς την ανάπτυξη νέων βελτιωμένων πειραματικών ζωικών μοντέλων της ασθένειας.
Στο ερευνητικό έργο ΑΚΕΣΩ σκοπεύουμε να δημιουργήσουμε, για πρώτη φορά, ένα πλήρως ανθρωποποιημένο μοντέλο ποντικού για το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα, προκειμένου να μελετήσουμε τόσο τη λειτουργία όσο και τη δυσλειτουργία του στην ΣΚΠ (DR2.MS ποντίκια). Θα χρησιμοποιήσουμε μία νέα σειρά επαρκώς ανοσοκατεσταλμένων ποντικών (Β2m-NOG), η οποία είναι μία από τα πιο υπερσύγχρονα μοντέλα για μελέτες μεταμόσχευσης ανθρώπινων και ξένων (διαφορετικού είδους) μοσχευμάτων. Αυτά τα λεμφοπενικά ποντίκια θα λειτουργήσουν ως δέκτες ανάπτυξης του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος μέσω μεταμόσχευσης ανθρώπινων κυττάρων (peripheral blood monocytes/PBMC), τα οποία περιλαμβάνουν ανθρώπινα Τ και Β λεμφοκύτταρα, μυελοειδή αντιγόνο-παρουσιαστικά κύτταρα και ένα μικρό ποσοστό πολυδύναμων αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (hematopoietic stem cells - hHSC). Αυτή η προσέγγιση έχει δώσει σημαντικά αποτελέσματα για άλλες αυτοάνοσες νόσους τα τελευταία χρόνια.
Στόχοι – Αναμενόμενα Αποτελέσματα
1) Να αναπτυχθεί ένα προηγμένο ανθρωποποιημένο μοντέλο ποντικού για την Σκλήρυνση Κατά Πλάκας (ΣΚΠ), το οποίο για πρώτη φορά θα αντιπροσωπεύσει την ανθρώπινη Τ- αλλά και τη Β- διαμεσολαβούμενη κυτταρική αυτοανοσία στην παθογένεια της νόσου.
2) Να αποδειχθεί ο ρόλος της αυτοανοσίας στην αιτιολογία της παθογένειας της ΣΚΠ.
3) Να δημιουργηθεί ένα νέο βελτιωμένο προ-κλινικό μοντέλο για τη δοκιμή νέων φαρμάκων που θα στοχεύουν το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα για τη θεραπεία της ΣΚΠ.
4) Να κατανοηθεί ο μηχανισμός της ανοσολογικής ανοχής που επάγεται από το ELMog και να επιβεβαιωθεί ότι επάγει Τ κυτταρική ανοχή στα ανθρώπινα Τ κύτταρα και προστατεύει τα DR2.MS ποντίκια από την ασθένεια.
Βιογραφικό Σημείωμα
- 1989-1994: Πτυχίο Χημείας, Πανεπιστήμιο Πατρών.
- 1996-2001: Απόκτηση Διδακτορικού Διπλώματος, στο τμήμα Χημείας του Πανεπιστημίου Πατρών στον Τομέα Οργανικής Χημείας, Βιοχημείας και Φυσικών Προϊόντων με θέμα: “Σύνθεση και Βιολογική Δράση Αναλόγων της Μυελίνης”.
- 2002-2003: Απόκτηση Μεταπτυχιακού Διπλώματος Ειδίκευσης στα πλαίσια του Διατμηματικού Μεταπτυχιακού Προγράμματος Σπουδών “Iατρική Χημεία: Σχεδιασμός και Ανάπτυξη Φαρμακευτικών Προϊόντων” με θέμα “Σχεδιασμός και Σύνθεση Πεπτιδικών Αναλόγων της GnRH για Πρόκληση Ωογένεσης και Αύξηση Ιχθυοπαραγωγής”.
- 2004 (08.10.2004) - 2009 (25.06.2009): Λέκτορας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Πατρών.
- 2009 (25.06.2009) - 2013 (12.02.2013): Επίκουρος Καθηγητής (Επί Θητεία), Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Πατρών.
- 2013 (12.02.2013) - 2015 (09.06.2015): Μόνιμος Επίκουρος Καθηγητής, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Πατρών.
- 2015 (09.06.2015) - Σήμερα: Αναπληρωτής Καθηγητής, Τμήμα Χημείας, Παν. Πατρών.
Επισκέπτης Ερευνητής: Austin Research Institute, Melbourne Australia, School of Chemistry, University of Cardiff UK, Department of Chemistry, University of Florence Italy κα.
Τιμητικές Διακρίσεις: Υποτροφία από το Ίδρυμα “Λεωνίδας Ζέρβας”, 1998. Υποτροφία από το Ίδρυμα Κρατικών Υποτροφιών (ΙΚΥ) για μεταδιδακτορική έρευνα, 2003.
Συγγραφική Δραστηριότητα
- “Θεμελιώδεις Αρχές Οργανικής Χημείας”. ISBN 978-960-266-387-5. Συγγραφείς: Θ. Μαυρομούστακος, Θ. Τσέλιος, Κ. Παπακωνσταντίνου.
- “Μοριακός Σχεδιασμός-Εργαστηριακές Σημειώσεις”, Συγγραφείς: Θ. Τσέλιος, Π. Ζουμπουλάκης. Εργαστηριακές Σημειώσεις. για το Διατμηματικό Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα Σπουδών, “Ιατρική Χημεία: Σχεδιασμός και Ανάπτυξη Φαρμακευτικών Προϊόντων” των Τμημάτων Χημείας, Φαρμακευτικής & Ιατρικήςτ
- “Οργανική Χημεία”, eds: Loudon Marc, Parise Jim. Επιμελητές Μετάφρασης: Θ. Μαυρομούστακος, Ι. Λυκάκης, Γ. Βουγιουκαλάκης, Α. Γκιμίσης, Χ. Σταθάκης, Γ. Τσιβγούλης, Χ. Φούτζουλα, Α. Τζάκος, Θ. Τσέλιος, Μ. Σίσκος,
Διδασκόμενα Μαθήματα
Προπτυχιακά
- “Οργανική Χημεία Λειτουργικών Ομάδων Ι” (Τμήμα Χημείας).
- “Οργανική Χημεία Λειτουργικών Ομάδων ΙΙ” (Τμήμα Χημείας).
- Θεωρία του εργαστηρίου Πειραματικής Οργανικής Χημείας Ι (Τμήμα Χημείας).
- Θεωρία του εργαστηρίου Πειραματικής Οργανικής Χημείας ΙΙ (Τμήμα Χημείας).
Εργαστήρια
- “Πειραματική Οργανική Χημεία Ι” (Τμήμα Χημείας).
- “Πειραματική Οργανική Χημεία ΙΙ” (Τμήμα Χημείας).
Μεταπτυχιακά
- “Δομική και Υπολογιστική Ιατρική Χημεία”. Διατμηματικό Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα Σπουδών “Ιατρική Χημεία και Χημική Βιολογία” των Τμημάτων Χημείας & Ιατρικής.
- “Φασματοσκοπία Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού (ΝΜR) και Μοριακός Σχεδιασμός”. Διατμηματικό Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα Σπουδών “Ιατρική Χημεία: Σχεδιασμός και Ανάπτυξη Φαρμακευτικών Προϊόντων” των Τμημάτων Χημείας, Φαρμακευτικής & Ιατρικής (μέχρι το 2018).
- “Συνθετική Ανόργανη, Οργανική, και Οργανομεταλλική Χημεία” (Ετεροκυκλική Χημεία). Κατεύθυνση “Συνθετική Χημεία και Προηγμένα Πολυμερικά και Νανοδομημένα Υλικά” Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα Σπουδών του Τμήματος Χημείας (μέχρι το 2018).
Εργαστήριo
- “Εργαστήριο Ιατρικής Χημείας” (Συνθετική Οργανική Χημεία & Μοριακού Σχεδιασμού). Διατμηματικό Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα Σπουδών, “Ιατρική Χημεία: Σχεδιασμός και Ανάπτυξη Φαρμακευτικών Προϊόντων” των Τμημάτων Χημείας, Φαρμακευτικής & Ιατρικής (μέχρι το 2018).
Ερευνητικές Δραστηριότητες
- Οργανική, Πεπτιδική και Ιατρική Χημεία. Ορθολογικός Σχεδιασμός και Σύνθεση Γραμμικών, Κυκλικών Πεπτιδικών αναλόγων και Πεπτιδομιμητικών ενώσεων.
- Διαμορφωτική Μελέτη και Μοριακή Μοντελοποίηση βιοδραστικών και φαρμακευτικών μορίων (Molecular Modeling). Μελέτες αλληλεπίδρασης βιοδραστικών μορίων (Docking Studies). Ανάπτυξη μοντέλου φαρμακοφόρων ομάδων (Pharmacophore Analysis). Ανάπτυξη κατ’ ομολογία μοντέλων υποδοχέων (Homology Modeling).
Πατέντες
- Matsoukas, T. Tselios, V. Apostolopoulos. “Peptide analogues of Myelin Basic Protein epitopes in the treatment of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE) and Multiple Sclerosis (MS)”. GPO AGIK 38/17, CO7K 14/47, 09/05/2002/USA.
- Matsoukas, T. Tselios et al. “Peptide Analogues and Conjugates Thereof”: PCT/IB2008/003493, WO 2009/066175, (28.05.2009), European No. 08851987.1 / 1402/2227486 (Granted). Short Description: “MBP analogues conjugated with mannan using KLH bridge”.
- Tselios et al. “Immunotherapy of Multiple Sclerosis Using Mannosylated Peptides as Therapeutic Vaccines”: PCT/IB2009/000382, WO 2009/093143 (30.07.2009). Greece (ΟΒΙ) Νο. 1006998/30.09.2010 (Granted). European No. 09703874.9 / 1412/2240200 (Granted); Short Description: “MBP analogues conjugated with mannan via KGn bridge”. Divisional No. 14156495.5 (Granted); Short Description: “MOG analogues conjugated with mannan via KGn bridge”. Australia No. 2009207345 (Granted); Short Description: “MOG analogues conjugated with mannan via KGn bridge”. Divisional No. 2014200921 (Granted); Short Description: “MBP analogues conjugated with mannan via KGn bridge”. USA No. 12/864,019 (Granted); Short Title: “Conjugates comprising mannan and myelin oligodentrocyte glycoprotein (MOG)”; Short Description: “MOG analogues conjugated with mannan via KGn bridge”. Divisional: No. 14/877,679 (Granted); Short Title: “Conjugates comprising mannan and myelin basic protein (MBP)”; Short Description: “MBP analogues conjugated with mannan via KGn bridge”.
Αντιπροσωπευτικές Δημοσιεύσεις
- E.D. Mantzourani, T. Tselios*, S. Golič Grdadolnik, J.A. Platts, A. Brancale, G. Deraos, J.M. Matsoukas, T.M. Mavromoustakos*. Comparison of Proposed Putative Active Conformations of Linear Altered Peptide Ligands of Myelin Basic Protein Epitope 87-99 by Spectroscopic and Modelling studies: The Role of Position 91 and 96 in T-cell Receptor Activation. J. Med. Chem., 2006, 49, 6683-6691.
- Spyranti, G.A. Dalkas, G.A. Spyroulias*, E.D. Mantzourani, T. Mavromoustakos, I. Friligou, J.M. Matsoukas, Tselios T.V.*. Putative Bioactive Conformations of Amide Linked Cyclic Myelin Basic Protein Peptide Analogues Associated with Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. J. Med. Chem., 2007, 29, 50(24): 6039-6047.
- T. Matsoukas, P. Zoumpoulakis, T. Tselios*. Conformational analysis of aliskiren, a potent renin inhibitor, using high-resolution nuclear magnetic resonance and molecular dynamics simulations. J. Chem. Inf. Model., 2011, 26;51(9): 2386-2397.
- Taoufik, V. Tseveleki, S.Y. Chu, T. Tselios, M. Karin, H. Lassmann, DE. Szymkowski, L. Probert*. Transmembrane tumour necrosis factor is neuroprotective and regulates experimental autoimmune encephalomyelitis via neuronal nuclear factor-kappaB. Brain, 2011, 134(9): 2722-2735.
- Laimou, T. Katsila, J. Matsoukas, A. Schally, K. Gkountelias, G. Liapakis, C. Tamvakopoulos, T. Tselios*. Rationally designed cyclic analogues of luteinizing hormone-releasing hormone: enhanced enzymatic stability and biological properties. Eur. J. Med. Chem., 2012, 58: 237-247.
- T. Matsoukas, A. Cordomí, S. Ríos, L. Pardo, T. Tselios*. Ligand binding determinants for angiotensin II type 1 receptor from computer simulations. J. Chem. Inf. Model., 2013, 25, 53(11): 2874-2883..
- Tseveleki, T. Tselios*, I. Kanistras, O. Koutsoni, M. Karamita, S.S. Vamvakas, V. Apostolopoulos, E. Dotsika, J. Matsoukas, H. Lassmann, L. Probert*. Immunotherapy of autoimmune encephalomyelitis using mannan-conjugated peptides to target antigen-presenting cells: A pre-clinical study in mice. Exp. Neurol., 2015, 267: 254-267.
- P. Yannakakis, C. Simal, H. Tzoupis, M. Rodi, N. Dargahi, M. Prakash, A. Mouzaki, J.A. Platts, V. Apostolopoulos*, T.V. Tselios*. Design and Synthesis of Non-Peptide Mimetics Mapping the Immunodominant Myelin Basic Protein (MBP83-96) Epitope to Function as T-Cell Receptor Antagonists. Int. J. Mol. Sci., 2017, 18(6), pii: E1215. doi: 10.3390/ijms18061215.
- G. Kordopati, H. Tzoupis, A.N. Troganis, G.M. Tsivgoulis, S. Golic Grdadolnik, C. Simal, T.V. Tselios*. Biologically relevant conformational features of linear and cyclic proteolipid protein (PLP) peptide analogues obtained by high-resolution nuclear magnetic resonance and molecular dynamics. J. Comput. Aided Mol. Des., 2017, 31(9): 841-854.
- Tapeinou, E. Giannopoulou, C. Simal, B.E. Hansen, H. Kalofonos, V. Apostolopoulos, A. Vlamis-Gardikas, T. Tselios*. Design, synthesis and evaluation of an anthraquinone derivative conjugated to myelin basic protein immunodominant (MBP85-99) epitope: Towards selective immunosuppression. Eur. J. Med. Chem., 2018, 143: 621-631.